Lionel Labourdette, PhD
Résultats de Phase II/III du Semaglutide de Novo Nordisk dans la MASH : bonne ou mauvaise nouvelle ?
Novo Nordisk a présenté vendredi les résultats clés de son étude de phase II/III, ESSENCE, évaluant Semaglutide (sa molécule phare dans le traitement du diabète de type 2 et de l’obésité) chez de patients souffrant de MASH (ex-NASH). L’étude, d’une durée de 72 semaines, réalisée sur 800 patients au stade de fibrose F2/F3 a atteint les 2 critères d’évaluation à savoir la résolution de la MASH sans aggravation de la fibrose (62,9% vs 34,1% pour le placebo) et une diminution d’au moins un point du score de fibrose sans aggravation de la MASH (37,0% vs 22,5% pour le placebo). L’intégralité des données sera présentée à un congrès futur mais Novo Nordisk a indiqué qu’une demande d’approbation serait déposée en Europe et aux Etats-Unis au S1 2025.
Des résultats positifs mais à mettre en regard des données publiées par d'autres candidats
La MASH/NASH est une pathologie multifactorielle complexe. Son diagnostic et la caractérisation de sa sévérité (stade) sont établis de façon assez fiable mais l'effet placebo observé dans toutes les études publiées laisse place à de nombreuses questions et interprétations plus ou moins partiales. En facial, les données publiées par Novo sont de qualité très satisfaisante, dépassant celles publiées par Madrigal qui a obtenu la première AMM dans cette indication pour son Rezdiffra en mars dernier. Notons qu'aucune p-value n'est indiquée dans le communiqué de Novo, valeur pourtant essentielle pour évaluer le caractère significatif de toute statistique. Ce manque d'information est très étonnant car la plupart des sociétés (biotech ou pharma) mettent en avant la p-value pour attester de la qualité/fiabilité des données publiées. Il est important également de souligner que le traitement de Novo fut administré durant 72 semaines contre 52 pour celui de Madrigal. Enfin, rappelons que le Semaglutide est injecté en sous-cutané alors que le Rezdiffra est administré par voie orale, un atout clé pour une pathologie chronique.
Dans la foule des produits en développement, le Tirzepatide de Lilly ou le Survodutide de Boehringer ont montré en Phase IIb, après 48 ou 52 semaines de traitement, une résolution importante de la MASH (62% mais avec un effet placebo sensiblement très inférieur = 10% et 14% respectivement contre 34% pour Novo) et une réduction très satisfaisante de la fibrose (au moins égale à celle publiée par Novo). Le VK2809 de Viking Therapeutics a délivré pour sa part des résultats également très encourageants après 52 semaines, rivalisant avec les scores les plus élevés en terme de résolution de la MASH tout en favorisant un recul satisfaisant de la fibrose, point faible du produit de Madrigal qui laisse ainsi une porte ouverte à la concurrence.
Madrigal : rassuré à court terme mais l’avenir pourrait être moins serein pour Rezdiffra
L’annonce de Novo a induit une réaction très positive sur le titre de Madrigal (+23%). Les investisseurs américains ont été de toute évidence rassurés par les résultats du Semaglutide. Le fort effet placebo observé dans l’étude de Novo se traduit par un écart proche de 29% par rapport au bras témoin, certes supérieur à l’écart de 20% décrit avec Rezdiffra, mais qui reste raisonnable. A court terme, Madrigal peut donc poursuivre la commercialisation de son produit qui, après un premier trimestre décevant, a généré 62 MSUD de ventes sur le T3. Cette performance montre la traction et les attentes des médecins/patients en termes d’offre pour ce vide thérapeutique. Seul sur le marché pour raisonnablement 12 mois, Madrigal crée le marché. Novo et sa notoriété dans le domaine des lamadies métaboliques sera un premier challenger très sérieux mais la tolérance à long terme du Semaglutide est un réel sujet qui pourrait également bénéficier à Madrigal (la FDA a accordé l’AMM à Rezdiffra notamment pour son bon profil de sécurité). A moyen terme, la vraie menace devrait venir selon nous des autres candidats (Tirzepatide notamment) s'ils reproduisent en Phase III les résultats remarquables observés en Phase IIb.
Quelles conséquences pour Inventiva ?
Lanifibranor, le candidat d’Inventiva dans cette indication, a montré en Phase IIb une bonne résolution de la MASH en seulement 24 semaines (49% vs 22% pour le placebo) et une bonne efficacité sur la fibrose (48% vs 29% pour le placebo). Sans données à 52 ou 72 semaines, il est délicat d’affirmer que Lanifibranor apportera un bénéfice a minima équivalent à celui décrit dans les études cliniques concurrentes pour des durées de traitement plus longues. Tout espoir reste néanmoins permis car la rapidité d’action peut favoriser une cicatrisation des lésions hépatiques et une restauration durable du métabolisme du foie qui devrait se traduire par une amélioration des scores MASH et de la fibrose. Le point positif pour Inventiva est la tolérance de la molécule, encore démontrée par l’avis positif rendu très récemment par le 5ième comité d’experts qui s’est exprimé sur la base des données sur près de 970 patients traités 24 ou 72 semaines. Produit administré par voie orale, Lanifibranor bénéficiera également d’un atout marketing important. Cela dit, l’observance d’un traitement est un sujet clé et des injections hebdomadaires (par exemple avec des stylos simples à utiliser) peuvent apporter une solution plus efficace pour respecter la prescription et maintenir une concentration d’actif suffisante pour apporter le bénéfice souhaité.
Le candidat de Novo apporte une bénéfice thérapeutique évident qui cristallise un risque concurrentiel évident. Cela dit, Lanifibranor n'a pas dit son dernier mot et ce qu'à l'aulne des données de l'étude NATiV que nous pourront évaluer la supériorité ou non de l'un des deux candidats (mais également vis à vis de tous les autres produits approuvés ou en développement). Un échec de Novo n'aurait pas dû impacter le cours au même titre que ce succès ne signifie en rien la fin de la partie. Le marché est colossal et laisse la place à plusieurs options thérapeutiques. Aucune raison ne justifie un flux vendeur, ni acheteur sur cette news.
Un titre au parcours boursier qui s'annonce malgré tout compliqué sur les 18 mois à venir
Inventiva a annoncé une levée de fonds record pour une biotech française (jusqu’à 348 MUSD). Cette visibilité financière exceptionnelle est un atout évident du dossier. Cela dit, l’impact des dilutions successives qui résulteront de ce financement par tranches est délicat à estimer mais sera réel. Au-delà de l'incertitude sur la publication de données positives pour la Phase III NatiV en cours, le point préoccupant du dossier est la carence de newsflow. Le portefeuille est en effet concentré sur Lanifibranor : la société est de ce fait en situation de « mono-produit », un scénario binaire (succès/échec). Nous n’identifions pas d’annonces sur des composés alternatifs du pipeline R&D, qui seraient associées au franchissement d’un palier de création de valeur. L'actualité de la société devraient donc être limitée, sans catalyseurs susceptibles d’animer le titre. Concernant la capitalisation actuelle de l'entreprise, Inventiva souffre comme de nombreuses société biotech européennes d'une décote importante par rapport aux sociétés américaines. La double cotation au Nasdaq n'a rien changé à l'histoire boursière. Le gap pourra être comblé à terme avec la publication de données positives de Phase III mais également la signature d'un deal majeur pour la commercialisation de Lanifibranor. Cela fait encore beaucoup de points à valider. Il s'agit donc d'un investissement de long terme.
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