Commentaire Ose Immuno 07/05/2025

Lionel Labourdette, PhD

Données de la phase de maintenance : des signes positifs mais encore beaucoup de chemin à parcourir

Ose Immuno a présenté il y a 2 jours à la DDW les résultats de la période de maintenance de l’étude de phase II CotTikiS évaluant Lusvertikimab chez des patients souffrant de rectocolite hémorragique modérée à sévère. Le titre du communiqué faisait état d’un taux supérieur à 90 % des patients répondeurs ayant maintenu une rémission symptomatique pendant la période d’extension. Cette performance en faciale excellente doit être selon nous nuancée. Nous avons retraité les données présentées afin d’avoir une vision la plus objective des résultats et mieux comprendre le bénéfice thérapeutique apporté par ce candidat dont nous ne remettons pas en question le potentiel certain dans cette indication.

Si le communiqué de presse est délicat à comprendre, la présentation corporate mise à jour (cf lien) contient des informations détaillées qui aident à comprendre ces résultats mais qui soulèvent également de nombreux points d’interrogation.

Tout d’abord, il faut noter que les données à la semaine 34 (W34) correspondent à l’évolution d’un seul critère : la rémission des symptômes. La société n’avait malheureusement pas communiqué sur ce critère à la fin de la période d’induction (à la semaine 10 = W10). Elle avait construit sa communication sur l’évolution d’une longue liste de critères (détaillés également au congrès ECCO) : score Mayo modifié, rémission clinique, amélioration et rémission endoscopique, amélioration histologique,… Si la rémission des symptômes est un critère très pertinent, il aurait été judicieux de communiquer à nouveau sur ces critères pour la phase de maintenance.

Une analyse fine des données de la diapo 24 permet cependant de recalculer a posteriori la rémission des symptômes. Sont indiqués en effet les nombres de répondeurs de chaque bras après W10. Ce calcul par déduction donne une vision surprenante des résultats à W10 pour ce critère de rémission des symptômes :

- Placebo : 12/49 = 24,5%

- 450 mg : 11/35 = 31,4%           soit un gain de + 6,9% vs Placebo

- 850 mg : 19/50 = 38%              soit un gain de + 13,5% vs Placebo

Ces chiffres sont ainsi très différents de ceux publiés sur le critère de rémission clinique à W10. On note une inversion de la performance entre les doses 450 et 850mg :

- Placebo : 4%

- 450 mg : 22%                soit un gain de + 18% vs Placebo

- 850 mg : 13%                soit un gain de + 9% vs Placebo

Des questionnements légitimes surgissent quant au choix de ce critère composite basé sur les symptômes pour l’évaluation à W34 (vs la longue liste retenue à W10). Il serait donc intéressant, voire impératif, de connaître l’évolution des autres critères qui permettent une bonne lecture de la performance (notamment la rémission endoscopique et la rémission histologique qui attestent de l’amélioration de l’état de la muqueuse intestinale qui est logiquement liée à la diminution des saignements).

Le second point qu’il nous semble important de soulever est la perception des chiffres annoncés. Quand la société évoque que 92% des patients répondeurs ont maintenu une rémission symptomatique, il faut comprendre qu’il s’agit d’une moyenne, très discutable, correspondant à un mélange des données des patients 450 et 850 mg. Nous avons déjà évoqué dans un de nos commentaires antérieurs la problématique de ce « pooling » qui n’a pas de réel sens, tant sur le plan clinique que réglementaire. Ce qu’il faut retenir c’est que 13/19 des patients répondeurs du bras 850 mg ont vu une rémission des symptômes. Le chiffre indiqué de 100% omet en effet 6 patients dont le parcours thérapeutique n’est pas explicité à la W34 (arrêt du traitement ? autres raisons justifiant cette sortie de la statistique finale ?). Idem pour le bras 450 mg pour lequel 78% des 9 patients évalués ont vu une rémission des symptômes. Là encore, 2 patients n’apparaissent plus à la W34. Une précision sur l’exclusion de ces divers patients aurait aidé à confirmer le bienfondé du calcul statistique et des % mis en avant.

Un point essentiel à retenir également de ces données est la taille modeste des cohortes (pour les patients répondeurs à W10). Si des tendances très positives sont identifiées, les conclusions pouvant être tirées doivent rester prudentes car la robustesse statistique n’est pas acquise (entre 11 et 19 patients dans les sous-groupes). La phase de maintenance est donc une partie de l’étude CoTikiS que l’on peut donc considérer comme exploratoire.

Les données sur les patients « non répondeurs » à W10 interpellent également (diapo 25). Le score de 43% affiché par le placebo, atteint en seulement 4 semaines, est étonnamment élevé. En effet, les patients sont non répondeurs (logiquement car n’ont pas eu le traitement). En seulement 4 semaines, 43% voient une rémission des symptômes, chiffre qui est en décalage avec les données de la phase d’induction à W10 du bras 850 mg (38% selon nos calculs décrits plus haut). Ce bras peut être qualifié de « seconde étude de période d’induction ». Cette sous-population affiche par ailleurs un score de 82% à W34  (= W24 après début du traitement), valeur qui surpasse les données à W34 du bras initial qui fut traité avec la même dose.

A ce stade de notre analyse des données il est pas possible de comparer de façon objective la performance de Lusvertikimab à celle d’autres produits. Seules des études « head to head » (administration des produits dans la même étude) permettent d’avoir une vision claire et rigoureuse de l’efficacité de 2 ou plusieurs produits respectant un même protocole clinique. Chaque laboratoire axant sa communication sur les qualités de son candidat, les biais sont fréquents. Nous regarderons néanmoins si des tendances sont identifiables sur le critère de rémission des symptômes mais cela nécessitera une longue investigation.

En conclusion, la diversité des données et leur manque d’homogénéité ne facilitent pas la lecture des résultats présentés à la DDW. Cela dit, l’étude CoTikiS met en évidence une amélioration des symptômes chez un nombre important de patients (et tout particulièrement une diminution des saignements rectaux). Lusvertikimab a donc un effet positif que l’on ne peut remettre en question. Initier une phase III à visée d’enregistrement sur la base de ces données nous semble peu probable. Nous pensons plus réaliste la mise en place d’une Phase IIb/III qui permettra de bien définir la dose optimale (850 mg semble à ce stade la meilleure option). Une stratification des patients serait également souhaitable (naïfs, résistants aux thérapies conventionnelles, etc). Le nombre de patients sera donc très élevé pour obtenir des statistiques fiables. Ce programme sera très lourd, très coûteux. Il ne s’agit pas d’un élément nouveau sur le dossier. Une grosse levée de fonds (à l’instar d’Abivax qui a réussi à financer sa phase III en solo) est impossible dans les conditions actuelles de marché. Au-delà d'une dilution massive, les données ne nous semblent pas assez robustes pour motiver la communauté financière à une telle échelle (200 MEUR au minimum). Restent des possibilités de financements de type "royalty funding" mais les données sont encore préliminaires pour s'engager dans un deal qui ne soit pas défavorable à Ose Immuno. L’avenir de Lusvertikimab dans cette indication passera donc par un adossement à un partenaire pharmaceutique.

Lien vers le communiqué de presse

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