Effet indésirable grave dans l'étude NATiV : tempête dans un verre d'eau ou arbre qui cache la forêt ?
Dans sa communication de vendredi, Inventiva a informé le marché d’une interruption volontaire et temporaire du recrutement des patients de son étude de phase III NATiV (lanifibranor dans la NASH). Cet arrêt fut motivé par la survenue d’un effet indésirable grave chez un patient dont les tests hépatiques ont connu une élévation anormale. L’hypothèse d’une hépatite auto-immune a été évoquée, pathologie qui serait compatible avec la dérive observée des marqueurs hépatiques de ce patient.
Dès lors, les critères d’inclusion seront être adaptés en accord avec le comité d’expert en charge du suivi de la sécurité du traitement. Seront désormais exclus les patients diagnostiqués ou ayant des prédispositions aux maladies auto-immunes hépatiques ou thyroïdiennes.
Le management a indiqué un délai de 4 à 6 semaines pour modifier le protocole et redémarrer le recrutement des patients.
LE POINT DE VUE DE BIOMED IMPACT
La bonne tolérance de lanifibranor a été mise en avant jusque-là par la société. Le dernier communiqué du 4/12 faisait état d’une recommandation toujours positive du comité d’expert (DMC). L'annonce de vendredi dernier représente donc la première alerte. Selon les éléments communiqués à ce stade, nous ne pensons pas que cet effet inattendu remette en question l’avenir ou le potentiel du produit. En effet, un article très récent du Lancet (lien vers l'article) évoque une incidence moyenne de l’hépatite auto-immune proche de 1,3 cas pour 100 000 habitants (prévalence de 15,7 cas pour 100 000). Il s’agit donc d’une pathologie que l’on peut qualifier de « rare ». Mise en regard du grand nombre de patients NASH, nous pouvons considérer que cette population est ultra-minoritaire.
Cela dit, cet évènement soulève plusieurs questions et ne sera pas sans impact pour Inventiva :
1/ Le criblage des patients doit désormais intégrer le dépistage de cette pathologie pour exclure ces patients. Quel en sera le surcoût et ultérieurement, un tel dépistage sera-t-il nécessaire avant la prescription du produit ?
2/ Même s’il ne s’agit que d’un patient, la sécurité du produit peut être remise en question. Elle sera examinée à la loupe par les agences durant l’examen du dossier d’enregistrement. Idem pour les potentiels partenaires pharmaceutiques qui pourront voir un angle de faiblesse au dossier et disposent là d’un contre-argument dans les négociations futures.
3/ Sommes nous face à un arbre qui cache la forêt ? Les raisons biologiques (mécanismes d’action) sont inconnues. La société indique exclure également les patients ayant une maladie auto-immune thyroïdienne. Que se passe-t-il réellement chez les patients atteints de maladies auto-immunes ? Observe-t-on une dérive d’autres marqueurs chez ces patients (hors de la sphère hépatique) ? Quid de possibles interactions médicamenteuses chez ces patients déjà sous traitement ? Une analyse des données doit impérativement être faite en ce sens pour lever tout doute. Par précaution, les agences pourraient recommander de ne pas prescrire cette molécule dans des sous-populations de patients ou demander des compléments d’information.
4/ Tout sujet de sécurité/tolérance est exploité par la concurrence pour dénigrer ou faire naître un doute sur un nouvel entrant. Ce sera évidemment le cas de Madrigal qui n'hésitera pas à s'engouffre dans la brèche. Pour mémoire, Madrigal possède une réelle longueur d'avance sur Inventiva. L'avis de la FDA pour l’approbation dans la NASH de son Resmetirom est imminent (14/03).
5/ Le calendrier est logiquement décalé (3 mois selon nous), une situation qui met la société en besoin financier supplémentaire avant la publication des données de cette phase III et un possible deal (la visibilité financière actuelle est au T3 2024).
Enfin, Inventiva a profité de la publication d'un état financier préliminaire de l'exercice 2023 pour informer le marché. Cette communication est très maladroite selon nous au regard du poids majeur de lanifbranor dans la valeur de l'entreprise. L'arrêt d'une phase III n'est pas anodin et mérite la transparence la plus totale pour rassurer les investisseurs.
IMPACT ESTIMÉ DE LA NEWS SUR LE TITRE
Le marché a réagi très négativement à cette nouvelle (-22,2% au plus bas en séance vendredi). La communication future de la société sera clé pour clarifier et documenter ce problème de sécurité. Nous pensons donc que le titre restera sous pression. L’AMM possible de Madrigal ajoutera à l’incertitude. Le marché de la NASH (nouvellement renommée MASH) est vaste et peut accueillir plusieurs acteurs. Les challengers de Madrigal devront néanmoins démontrer une équivalence en terme de performance thérapeutique et de sécurité/tolérance. Le démarrage commercial du Resmetirom sera observé avec beaucoup d’attention car il donnera une idée réelle de la traction de ce marché à créer (Ocaliva de l'ex-Intercept n’a pas pu se développer en raison de son mauvais profil… de sécurité).
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